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以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法改变癌症治疗格局,其中,阻断PD-1或PD-L1的抗体以及被批准用于治疗超过25种不同的癌症。然而,并非所有癌症患者都能从这些疗法中获得同样的益处,总体来看,有超过80%的癌症患者对免疫检查点抑制剂没有或最终出现耐药性。
4-1BB(CD137)是一种共刺激受体,其在多种免疫系统细胞上表达,特别是在活化的CD8+T和NK细胞上。4-1BB与其配体4-1BBL(CD137L)或激动剂单抗共刺激可增强这些免疫效应细胞的增殖、记忆形成、寿命和细胞毒性作用,从而增强抗肿瘤免疫。
为了提高对免疫检查点抑制剂的反应,罗氏公司开发了新一代4-1BB激动剂——RO7122290,这是一种基于4-1BB配体(4-1BBL)三聚体与抗成纤维细胞活化蛋白(FAP)的Fab组成的融合蛋白。FAP在90%以上的人类上皮恶性肿瘤的基质癌相关成纤维细胞(CAF)上表达,在临床前模型中,FAP靶向的4-1BB激动剂的活性比第一代4-1BB激动剂抗体更有效。这种双特异性抗体样融合蛋白,能够选择性地向肿瘤内的免疫效应细胞提供共刺激信号,在更高效激活T细胞活性的同时,降低毒副作用。
近日,罗氏公司的研究人员在Science Translational Medicine期刊发表了题为:A first-in-human study of the fibroblast activation protein–targeted, 4-1BB agonist RO7122290 in patients with advanced solid tumors的研究论文。
这是靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)的4-1BB激动剂RO7122290的首次人体临床研究,探索了其在晚期实体瘤患者中的安全性、作用机制和治疗活性。结果显示,治疗导致外周血中T细胞增殖和活化增加,肿瘤内CD8+细胞浸润增加,11例患者出现完全或部分缓解。这些结果支持RO7122290联合免疫检查点抑制剂的联合疗法进行进一步临床评估。
在缺乏功能性抗肿瘤免疫应答的情况下,RO7122290可能需要一个组合伴侣来激活T细胞或NK细胞。已知RO7122290与阿替利珠单抗(一种抗PD-L1单抗)联合靶向抗肿瘤T细胞免疫反应生成过程中的两个不同元素:激活肿瘤反应性T细胞和提供4-1BB共刺激信号,以协同方式进一步改善T细胞功能。4-1BB激动性抗体与抗PD-1单抗或抗PD-L1单抗的联合,可产生更强的抗肿瘤反应,并显示出初步的临床效果。
在这项首次人体剂量递增临床研究中,研究团队评估了单药RO7122290(65人)和RO7122290+阿替利珠单抗联合治疗(50人),在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性、药效学和初步抗肿瘤活性。
在单药治疗组和联合治疗组中,治疗诱导的药效学变化包括外周血中增殖和活化T细胞的增加。两种治疗方案均观察到肿瘤内CD8+T细胞和Ki67+CD8+T细胞浸润增加,并伴有T细胞活化基因和基因特征的上调,11例患者出现完全或部分缓解
这些结果支持进一步评估RO7122290与阿替利珠单抗或其他癌症免疫疗法联合治疗实体瘤。
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